1897年（光绪二十三年）2月，谭嗣同回到湖南，在巡抚陈宝箴、按察使黄遵宪、学政江标的支持下，与唐才常等倡办时务学堂，他首先加强了时务学堂中维新派力量。自己担任了分教习，又安排唐才常任中文教习，协助任总教习的梁启超，在教学中大力宣传变法革新理论，“所言皆当时一派之民权论，又多言清代故实，胪举失败”。孔子改制、平等、民权等学说由此而乘风扬波，日益恢张。他还把《明夷待访录》、《扬州十日记》等含有民族主义意识的书籍发给学生，向他们灌输革命意识，使时务学堂真正成了培养维新志士的机构。又倡导开矿山、修铁路，宣传变法维新，推行新政，使湖南成为全国最富朝气的一省。
1898年（光绪二十四年）初，谭嗣同创建南学会，办《湘报》，宣传变法，抨击旧政，成为维新运动的激进派。
1898年（光绪二十四年）6月11日，光绪颁布《定国是诏》，决定变法。同年8月，因为翰林院侍读学士徐致靖的推荐，谭嗣同被光绪帝征召入京。
1898年（光绪二十四年）9月5日，光绪下诏授给谭嗣同和林旭、刘光弟、杨锐四品卿衔军机章京，参与变法。 次日，光绪又召见他并说：“汝等所欲变者，俱可随意奏来，我必依从。即我有过失，汝等当面责我，我必速改。”光绪帝变法的决心和对维新派的信赖使谭嗣同非常感动，觉得实现自己抱负的机会已经在握。
光绪皇帝和谭嗣同合影中立者光绪皇帝1898年（光绪二十四年）9月底光绪帝去天津阅兵时，慈禧太后等人早有密谋，发动兵变，废黜光绪帝，一举扑灭新政。谭嗣同密会袁世凯，要袁带兵入京，除掉顽固派。袁世凯假惺惺地表示先回天津除掉荣禄，然后率兵入京。袁世凯于二十日晚赶回天津，向荣禄告密，荣禄密报西太后。
1898年（光绪二十四年）9月21日，西太后发动政变。慈禧连发谕旨，捉拿维新派。谭嗣同听到政变消息后并不惊慌，置自己的安危于不顾，多方活动，筹谋营救光绪帝。但措手不及，计划均告落空。在这种情况下，他决心以死来殉变法事业，用自己的牺牲去向封建顽固势力作最后一次反抗。他对劝他离开的人说：“各国变法无不从流血而成，今日中国未闻有因变法而流血者，此国之所以不昌也。有之，请自嗣同始。”
1898年（光绪二十四年）9月24日，谭嗣同在浏阳会馆被捕。 9月28日在北京宣武门外的菜市口刑场英勇就义，年仅33岁。
1899年（光绪二十五年），他的遗骸运回原籍，葬在湖南浏阳城外石山下。
谭嗣同一生致力于维新变法，主张中国要强盛，只有发展民族工商业，学习西方资产阶级的政治制度。公开提出废科举、兴学校、开矿藏、修铁路、办工厂、改官制等变法维新的主张，是维新派中的最激进者。早年在湖南举办新政，利用时务学堂培养了大量的维新志士；后来参与领导了发生在1898年（光绪二十四年）的戊戌变法，期间他力辅光绪皇帝推行变法，整顿官制，革除弊政，最后怀着“愿以颈血刷污政”的决心为变法而牺牲，传播了资产阶级新文化、新思想，批判封建主义旧文化、旧思想。虽然资产阶级的博爱、平等、自由是虚假的，但是他用博爱、平等、自由来冲决封建专制主义和封建伦常，在旧中国那个史况下，在激烈的反封建专制主义这点上，有它突出的进步性。