眼科与心内科有着密切的联系，很多老年心血管病患者都需要到眼科会诊评估靶器官损害或眼底病变，而眼科患者在围术期也可能存在心血管风险。
作者：刘严
单位：清华大学玉泉医院
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记得自己刚上班的时候，曾在夜间被叫到眼科病房去急会诊。一名准备接受眼科手术的糖尿病患者出现了典型的急性左心衰症状。当时对心衰的病因疑惑不解——血压只是轻度升高，心率也不是很快，但双肺底的湿啰音听起来就那么像急性左心衰。请示上级医生后给予利尿、扩管治疗，患者症状很快好转了。如今回想起来，可能是心脏自主神经病变（Diabetic cardiac autonomic neuropathy, DCAN）在作怪。
本周分享的病例报道，为中年糖尿病患者在接受局麻手术时突发急性左心衰。糖尿病周围神经病变是糖尿病患者较早出现也是最常见的慢性并发症，可累及心血管、胃肠道和神经系统等。DCAN可能导致心率和血液动力学异常，显著增加糖尿病患者心律失常和猝死的风险，是2型糖尿病患者最严重的慢性并发症之一。但由于起病隐匿，早期无明显临床症状，常被忽视。
病例回顾
患者女，53岁，于2015年因左眼硅油填充术后6月入住北京同仁医院，拟行左眼硅油取出联合白内障超声乳化吸除术。患者在入院前确诊患有双侧增殖性视网膜病变，曾行4次右眼视网膜光凝术。既往糖尿病病史9年，注射胰岛素及口服降糖药治疗；甲减病史9年，服用优甲乐维持正常甲状腺激素水平；冠心病9年，未治疗；高血压病史1年，术前血压控制良好。患者近2年自觉快步行走时有胸闷胸痛症状，休息后能缓解。近半年，夜间偶感胸闷气短，未系统治疗。
患者入手术室后吸氧，给予心电监护，血压150/82 mmHg，心率78次/分，SPO2 98%。在给予球后阻滞后行手术。手术进行30分钟左右，患者自觉胸闷、有痰，难以忍受。后患者血压升至200/120 mmHg，心率110次/分，麻醉科医生给予亚宁定12.5mg小壶滴注后血压下降至150/80 mmHg，心率115次/分。患者仍觉胸闷憋气，不能耐受手术。眼科医生迅速结束手术，急请心内科会诊。
患者查体烦躁、不能平卧、双肺满布湿啰音，SPO2在70%~80%。术后心电图与术前无明显差异。心内科会诊考虑急性左心衰可能性大，立即给予半卧位、面罩吸氧，呋塞米、硝酸甘油、低分子肝素钙等利尿、扩管、抗凝治疗。急查心肌酶及心衰指标。治疗约30分钟后，患者症状有所改善，双肺湿啰音减少。BNP 831.6 pg/ml，继续给予扩冠、利尿、调脂、纠正电解质紊乱等治疗。患者转入心血管专科给予冠心病干预治疗。
该病例报告的作者指出，病程较长的糖尿病患者，心脏自主神经病变的发病率增高，伴随冠心病可加重DCAN。有研究发现，2型糖尿病患者出现增殖性视网膜病变是DCAN的高危因素。本病例患者可能存在冠心病心绞痛及DCAN，在眼科手术中紧张及手术刺激导致血压、心率急剧升高，心脏负荷过重，产生急性左心衰。提示眼科医生，伴有心脑血管疾病的糖尿病增殖性视网膜病变患者围术期存在心脑血管意外的风险。建议在术中给予吸氧、心电监护、完善局部麻醉的镇痛效果，适度抑制交感神经兴奋，提供良好的手术条件，可能更为安全。
什么叫DCAN？
DCAN虽然是一个带有心脏的名词，但是对于这种疾病可能内分泌科的医生理解得更深入。糖尿病心脏自主神经病变是糖尿病引起的代谢障碍、炎症、血管病变等，导致神经纤维损伤和神经滋养血管病变，最后导致自主神经功能和结构受损为主的症候群，可引起无痛性心肌缺血、心肌梗死、恶性心律失常甚至心脏性猝死。队列研究结果显示，糖尿病合并DCAN患者的5年死亡率可高达16％～50％，其中心脏性猝死占很大部分。
DCAN相关的危险因素包括年龄、糖尿病病程、高血糖、微血管并发症（周围神经病变、视网膜病变和肾病）、高血压和血脂异常。DCAN导致死亡率升高的机制尚不明确，目前认为自主神经病变导致心跳呼吸骤停，体内对低血糖的反应机制和升血糖激素等分泌障碍可加速大血管病变进展。DCAN与猝死的关系，可能与心肌缺血导致的致命性心律失常有关。
明白了上面的内容，外科医生大概就会明白了，为什么很多糖尿病患者术前评估心电图、超声心动图都好好的，却在术中或术后“莫名其妙”突发严重心血管事件。
DCAN为什么会损害心脏？
DCAN是如何发生的，看看下图（图1）就可以找到答案，免疫因素、氧化应激、内皮损害等等，都参与其中。
图1 DCAN的发生机制
虽然对于DCAN损害心脏的机制目前尚未完全阐明，但可能存在以下几个机制：
1. 交感神经重构，功能异常
DCAN可能导致交感神经重构，过度支配和支配缺失同时出现。早期的交感神经支配缺陷发生于左室远端下侧壁，然后逐渐向周围和近端扩展而累及左室前壁、下壁、侧壁。过度刺激交感神经，可造成不同部位心室起搏和传导存在异质性，导致心律失常的发生。
2. 局部聚集大量儿茶酚胺类物质
交感神经过度支配，可导致局部聚集大量儿茶酚胺类物质，导致室颤阈值降低，成为心脏性猝死的潜在机制。交感神经刺激所引起的传导与不应期的不均一改变，容易引起折返性室性心律失常。
此外，交感神经兴奋时可使冠脉粥样斑块易于破裂，并能改变血小板的聚集性，导致冠脉内血栓形成，使心肌灌注降低。
3. 自主神经病变导致局部组织和心肌损伤及心肌肥厚
DCAN导致局部自主神经支配异常增高和支配缺失同时存在，异常增高区域去甲肾上腺素异常分泌，引起去甲肾上腺素信号传导和代谢异常以及后续的儿茶酚胺毒性，这些可通过增加线粒体ROS和钙超载使细胞坏死，从而导致心肌损伤。最终降低心肌功能，加剧心肌耗氧量，导致心肌肥厚和重构。
4. 迷走神经损伤
迷走神经节前有髄纤维长，对缺血、缺氧较交感神经纤维更敏感，故DCAN中迷走神经受损较早、较重，表现为在HRV检查中反映迷走神经活性的高频成分下降较早且较重。迷走神经可对抗交感神经的作用而抑制室性心律失常的发生，迷走神经活性下降，必然会引起室性心律失常的发生增加。
如何发现DCAN的蛛丝马迹？
临床上，DCAN主要表现为心率异常和心脏及血管血液动力学异常。早期常无临床症状，需通过临床检查和自主神经功能评价才能发现，但一旦出现自主神经功能障碍症状常表明患者预后不佳。
迷走神经受损的患者可出现静息心动过速和固定心率。若DCAN患者在运动、应激或睡眠时心率固定，表明其心脏完全去神经调节。
DCAN早期还可表现为运动耐量下降，即心率、血压和心脏输出对运动的反应障碍。体位性低血压和直立性心动过速或心动过缓是DCAN出现较晚的征象，较严重时患者从平卧位改为直立后出现头晕、无力、晕厥和黑朦。
1.静息性心动过速
早期迷走神经功能受损，使交感神经占优势，安静时心率可达90～130次/分，且失去夜间心率减慢的调节功能。经过约5年的潜伏期后，才发生交感神经纤维的损伤，并出现心动过速的轻微缓解。因此，除外其他原因的心动过速，静息心率可以用于诊断和预测DCAN。
2.直立位低血压
晚期DCAN患者常表现出直立位低血压，即从卧位转为立位2分钟内，收缩压下降超过30 mmHg或舒张压下降超过10 mmHg，而正常人由卧位转为立位时，血压下降轻微。其中以舒张压下降较明显，常伴头晕、软弱无力、心悸、大汗、视力障碍、甚至晕厥或休克。
3.运动耐量下降
心脏自主神经功能失调可以极大损害心血管系统对运动耐量的代偿功能。随着DCAN的不断进展，交感和副交感神经损害加重，导致心率、血压以及心输出量不能随着运动而增加，患者耐受中等运动强度的能力减弱，表现为虚弱、疲劳，甚至晕厥。
4.心率变异性降低
正常人深呼吸时会使心率增加15次/分以上，而DCAN患者深呼吸后心率增加少于10次/分。随着心脏自主神经的损害，深呼吸引起的心率变异性下降被逐渐察觉，这经常是DCAN患者首发及最常见的症状。一项荟萃分析显示，DCAN患者心率变异性下降和无痛性心肌梗死发生率密切相关。
如何对DCAN进行评价？
DCAN的评价方法除了上述症状和体征的评估外，还应进行心血管自主神经反射试验、心率变异（HRV）分析和动态血压监测（ABPM）等。
以下是五种简单、无创的心血管反射检查（基于心率和血压改变的Ewing试验）：
1.深呼吸心率差——反映心脏迷走神经功能
2.卧立位心率变化——反映心脏迷走神经功能
3.Valsalva动作指数（最长R-R间期与最短之比）——反映心脏迷走神经功能
4.卧立位血压差——反映交感神经功能
5.握拳试验（持续握拳3分钟后测血压）——反映交感神经功能
标准的心血管反射试验特别是深呼吸试验，由于无创、安全、易行、可重复、良好的灵敏度和特异性、临床相关性好及具有预后价值，目前受到多数糖尿病专业协会推荐。另外，HRV分析同时评价交感神经和副交感神经活性，能反映心血管系统自主神经功能平衡的状态。当出现直立性低血压和（或）HRV检查异常时，提示严重DCAN。
除上述Ewing试验和HRV分析外，还有QTc间期分析、动态血压测量、压力反射敏感性分析（BRS）、影像学方法（核素显像）和儿茶酚胺类激素测定等。
在临床上，评估或诊断糖尿病心脏自主神经功能的方法较多，但至今还没有真正意义上的“金标准”。2010年美国糖尿病协会在综合分析各种方法后，认为具备临床诊断、临床研究、临床终点价值的方法只有Ewing试验（包括反映心脏迷走神经功能的Valsalva动作指数、深呼吸心率差、卧立位心率变化及反映交感神经功能的卧立位收缩压差、握力试验）和心率变异性。
需要特别注意的是，糖尿病患者对心肌缺血引起的疼痛的感觉减退或消失，可能导致不能及时发现和诊断心肌缺血或心肌梗死，从而延误治疗。因此，糖尿病伴有冠心病必须将心脏自主神经检测作为危险评价的重要内容。
DCAN该如何治疗？
目前认为，积极良好的代谢控制和心脑血管疾病危险因素的全面干预是有效防治DCAN的基础。
尽早进行严格且稳定的血糖控制可有效地预防DCAN的发生，糖尿病前期患者强化饮食和运动的生活方式干预可显著改善自主神经功能，以运动为主的减重治疗中伴随体重下降，肥胖患者心脏自主神经功能也明显改善。
理论上，针对DCAN发病机制的药物治疗可改善心脏自主神经功能，但目前缺乏强有力的临床证据。一些研究尝试使用血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、β受体阻断剂、α-硫辛酸等药物治疗，可能改善自主神经功能。但目前仅有α-硫辛酸是多伦多共识中唯一推荐的针对神经病变的治疗药物。
对症治疗主要包括体位性低血压和体位性心动过速综合征（POTS）的治疗。临床上有尝试地使用外周选择性α1-肾上腺能激动剂米多君、9-α-氟氢可的松、去氨加压素、β受体阻滞剂、可乐定、度洛西汀等药物治疗。但由于这些药物缺乏有效性和安全性的证据，很难获得指南推荐。
因此，对于DCAN，更加需要强调的是尽早开始一级预防、加强DCAN的临床筛查和早期诊断，及时进行二级预防，这一点对于2型糖尿病患者尤为重要。
后 记
对于我来说，糖尿病患者永远是能带来各种惊吓的坑，随时随地吓你一下。无论心电图、超声心动图检查结果显示患者心脏如何平稳，只要是糖尿病患者，就要多问几个问题，加一万个小心。特别是那些高龄、长病程、胰岛素治疗的糖尿病患者，分分钟病情大变，吓死人。即使是那些新诊断糖尿病的患者也不能掉以轻心，谁知道真正的病程有多久呢？
看过很多围术期莫名其妙发生心血管事件而后死亡的案例，症状不典型是特点，很多患者不能很准确地描述症状，或仅感觉乏力、头晕、心悸等不典型症状。这些表现往往会被外科医生忽略，认为是术后应激状态或疼痛导致的。实际上，这些患者早期往往都有相同的表现，心率增快。看看那些术后死亡患者的体温单，心率曲线就如下图（图2），然后心跳就骤然停止了。如果不能把握心率上升初期进行干预，等到症状明显、病情危重时，就回天无力了。
图2 心率示意图
参考文献：
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