严岛合战是发生于弘治元年（1555年）的一场西国霸主的争夺战，交战的双方分别是昔日的西国霸主大内氏（陶氏），以及新崛起的原安艺国的国人，时掌握安艺、备后二国的毛利氏。
大内氏自室町时代以来一直都是周防、长门以及北九州的霸主，在室町时代大内义弘就曾经掀起过反对足利义满的战乱，进入战国时代以后，大内氏一度主导了“应仁之乱”的走向。而在大内义隆就任大内氏的当主时期，大内氏的势力达到了顶峰，在这个时期，连严岛合战的另一个主角毛利氏都只是大内氏麾下的一个小小的国人领主而已。
在大内义隆当政初期，大内义隆对军政都把控得非常好，领内一片欣欣向荣的景象。也许是统治前期过于顺利的缘故，在天文十二年（1543年）的出云远征失败以后，大内义隆经受不住打击一蹶不振，开始荒废军政，反而招来了许多从京都来的艺人与公卿，整日沉迷研究艺能以及文学等公卿文化。
若是在和平时期，大内义隆此举兴许不会引起什么动乱，然而此时的日本正处于室町幕府后期的时代，这个时代也被后世称为“战国时代”，大内氏身为室町幕府的一大势力之一，领国庞大，又因为地利独占与朝鲜、明朝的贸易，使得大内氏的财力十分雄厚。在战争年代，交战的双方除了得比拼将帅的才能、军队的战力等等以外，最重要的就是比拼财力，大内氏拥有得天独厚的优势，而大内义隆却沉迷于不适合乱世的公卿文化，荒废武艺，自然引起了大内氏的许多重臣的不满。
大内义隆
大内氏的谱代重臣之中，以陶氏、内藤氏、杉氏三家最为显赫，其中杉氏的当主杉重矩原本与陶氏的当主陶隆房对立，然而大内义隆疏远谱代，宠信外样出身的被称为“文治派”的相良武任，导致“武断派”的陶隆房对主公不满，最终拉拢了杉重矩，发动了政变。
天文十九年（1550年），陶氏、杉氏、内藤氏经过秘密商议，决定废黜大内义隆的大内氏当主之位，改立大内义隆之子，年仅六岁的大内义尊。与此同时，陶隆房还在八月二十四日写信给了吉川元春以及毛利元就、毛利隆元父子，表示自己与大内义隆的决裂无法避免，在经过与杉氏、内藤氏的商谈以后，决定改立义尊为当主的意愿。
大内义隆、相良武任在九月十五日的今八幡宫以及周防三宫的祭典中出席参拜，然而此时已经有谣传说陶隆房准备率军袭击祭典，好在最终此事没有发生。在十一月二十七日，陶隆房向主君请辞，返回了陶氏的领地富田，之后便再也没有回大内馆出仕了。为了预防陶氏的背叛，大内义隆在次年的正月二十七日，派遣西条守护弘中隆兼作为使者前往毛利元就处，希望在山口的大内馆发生动乱时，毛利氏能够驰援自己。然而大内义隆不知道的是，此时的毛利元就以及弘中隆兼，早就成为了陶隆房一派的了。
天文二十年（1551年）五月左右，陶隆房决定彻底抹去大内义隆父子，他决定拥立大内义隆姐姐的儿子，丰后国大名大友义镇的异母弟弟大友晴英（后改名大内义长）作为大内氏的下任当主。八月二十八日，陶隆房举从富田攻向了山口，同时毛利氏也响应陶隆房对大内氏的领地发起攻击，并在九月一日没有与毛利氏沟通的情况下，私自弑杀了被追放到长门国大宁寺的大内义隆父子。作为大内义隆的女婿，毛利隆元对陶隆房的弑主行为非常不满，从这时开始，毛利氏一族便埋下了与陶氏决裂的伏笔。
天文二十一年三月，大友晴英进入了山口馆，成为大内氏的当主，同时下赐一字给“功臣”陶隆房，让其改名为“陶晴贤”，到了四月左右，大友晴英也改名为大内义长。从这时候开始，大内氏领内的真正掌权者实际上已经由大内氏转变为陶氏了，而尽管毛利氏仍然从属于这个大内氏，但是此时已经与大内义兴、大内义隆时代不同，毛利氏不再需要大内氏作为家族存续的支柱，而开始寻求以安艺国、备后国作为根据地的独立之路。
毛利元就
严岛合战前夕
在大宁寺之变以后，毛利氏一度仍然与大内氏（陶氏）交好，主要原因是因为在山口的动乱以后，西国的另一霸主尼子氏重新开始活跃。天文二十一年四月，尼子晴久甚至从京都的幕府将军足利义辉处获得了出云、隐岐、因幡、伯耆、备前、美作、备后、备中八国的守护职，威势堪比当年的西国巨人山名氏。
为了对付尼子氏的侵攻，毛利氏不得不与大内氏缔结盟约，然而，毛利氏的当主毛利隆元深知一山容不得二虎，在驱逐尼子氏以后，陶氏与毛利氏之间必然会有一场大战。天文二十三年五月十一日，毛利氏举兵与陶氏决裂，对陶晴贤来说，毛利氏的举兵无疑是背叛了自己，自然对毛利元就父子恨得牙齿痒痒。毛利氏与陶氏之间的战争，从天文二十三年（1554年）五月开始，一直持续到了弘治元年（1555年）十月，总共历时将近一年半左右。
弘治元年三月，毛利氏的领地、广岛湾东岸矢野城的野间氏背叛了毛利氏加入了陶晴贤一方，毛利元就、毛利隆元父子亲自率军征讨，在降服了野间氏以后，毛利军将矢野城的守军全部杀死，以震慑各地国人，在与陶氏的对决中，保障自己的后方。
这一年的春天，毛利元就派人在严岛的东北部修筑了宫野城，并派军驻防。严岛是陶氏从防长二国进攻安艺、备后二国的战略要地，同时还是濑户内海的贸易航线途中的重要据点，乃是二者的必争之地。早年在大内义兴为了夺回滞留京都之时被尼子氏占走的安艺、备后时，就曾经在严岛构筑本阵，后来的天文九年时，陶晴贤率军救援被尼子军包围的吉田郡山城时，也是将严岛作为进入安艺国的中转站，无论是从经济还是军事角度，陶晴贤都必须将严岛控制在自己的手上。
陶隆房（陶晴贤）
陶氏与毛利氏的最初交战是天文二十三年（1554年）六月五日在明石口的战斗，两军真正的全面交锋则在九月十五日的折敷畑之战，陶晴贤麾下猛将宫川房长率军三千人作为先锋在折敷畑山布阵，毛利氏误以为这是陶氏的大军来袭，动员了全部军力迎击，最终击败了宫川房长的军势，阵斩宫川房长。
得知先锋失利的陶晴贤让主君大内义长防守山口馆，自己率领周防、长门、丰前、筑前四国共两万兵马准备进攻安艺国。毛利元就早就决定在陆路上严防死守，不让陶军沿着陆路进攻安艺国，这样陶晴贤就会选择严岛作为进攻安艺国的首战，而严岛正是毛利元就精心挑选已久的合战地。
严岛合战
弘治元年七月七日，陶晴贤麾下的水军白井贤胤对严岛的宫野城发起了进攻，九月二十一日，陶晴贤的本队搭乘以屋代岛众、宇贺岛众为核心的五百只水军船队在严岛登陆。在大内义隆时代曾经在安艺国东西条担任过代官的弘中隆兼与毛利元就来往过许多次，深知毛利元就的为人与才能，他认为陶军在严岛登陆，是毛利元就的“瓮中捉鳖”之计，坚决反对此事。然而陶晴贤却已然听不进他人的意见，认为宫野城不过只有五百守军，攻城易如反掌，反而嘲笑弘中隆兼是个胆小鬼。陶晴贤的两万兵马在宫野城东南方的塔之冈布阵，准备迅速攻下宫野城，而陶氏水军的战船船头也受命全部指向安艺国的方向，准备随时运输大军越过海峡攻打安艺国。
与之相对的，毛利军在吉田郡山城留下了八百守军，同时还命令备后国的国众首藤氏防备尼子氏的南下，随后率领毛利、吉川、小早川三家的军队，以及熊谷、平贺等安艺国国众的军势，向严岛的方向开去。然而，对此时的毛利军来说，兵力实在是捉襟见肘，与陶氏不同，毛利氏得防止在与陶氏交战之际，背后的尼子氏会趁机来袭，而陶氏则没有这么多担忧，在陶氏的背后，是大内义长的亲哥哥大友义镇。能够前往严岛作战的毛利军仅仅只有四千人，这也是为什么毛利元就决定在严岛与陶军交战的缘故——毛利元就希望以兵力差距不大（前提条件是来岛水军、能岛水军来援）的水军来决胜负，一旦水军取胜，毛利军在严岛登陆，奇袭陶晴贤本队，就有取得胜利的可能。
毛利元就的算盘打得好，陶晴贤也并非是个昏庸之辈，虽然他听不进弘中隆兼的建议，但是陶晴贤对毛利元就的算盘也是心知肚明，只是陶晴贤也有自己的算盘。在陶晴贤看来，就算毛利元就想以水军取胜，己方水军的战船数量也远在毛利氏水军之上，除了自己带来的屋代岛众、宇贺岛众水军以外，陶晴贤还在北九州动员当地的水军，同时派去使者请求大友氏派遣水军支援。在这之后，陶晴贤还试图拉拢能岛、来岛的村上水军，即便村上水军不加入自己，只要他们在自己与毛利元就交战时作壁上观，毛利元就就掀不起大浪。
村上水军
另一方面，毛利军的水军是以直属的川内水军以及小早川水军、因岛村上水军为主，毛利元就希望借着小早川氏、因岛村上氏作为中介，拉拢能岛、来岛的两家村上水军。九月二十六日，小早川隆景派出家中重臣乃美宗胜前往伊予国，请求两村上家的援军，乃美宗胜的能岛村上氏的村上武吉的外戚（乃美宗胜的姐姐是村上武吉的外祖母），而村上武吉则是来岛村上氏的来岛通康的女婿。
严岛合战
九月二十七日，宫野城传来告急的战报，此时的小早川水军在宫野城西边的海上，原本毛利元就的计划是准备让小早川水军与两村上的水军一同自西向东袭来，毛利元就则率领直属的川内水军从东边进攻。但是此时宫野城告急，毛利元就已经不能再等了，连忙给小早川隆景发去书信，表示一旦宫野城陷落，陶军就会立马登陆安艺国，到那个时候就算两村上水军来援也没有意义了，难不成战船还能上岸作战么？得到消息的小早川隆景也匆忙放弃与两村上合流的打算，做好了只靠小早川军进攻的准备。此时陶氏水军有战船五百艘，而川内水军只有战船五六十艘、小早川水军则是六、七十艘。
在决定渡海登陆严岛的前夕，也就是九月二十八日，能岛、来岛两村上的水军终于来援，两村上共带来了二百至三百艘左右的战船，这无疑是给毛利家注射了一支强心剂。当然，来岛、能岛的村上水军之所以加入毛利军，并不仅仅是因为乃美宗胜与村上家那复杂的亲戚关系，更主要的原因是原本三岛的村上家获得了许可在严岛征收各国商船在濑户内海航线往来时途径严岛的“警固费”，在后来这个征收权却被陶晴贤废除，个中的钱财流进了陶氏的私人腰包里，引起了三岛村上氏的不满。
吉川元春
九月三十日夜里，濑户内海下起了暴风雨，趁着暴风雨的掩护，毛利元就、毛利隆元、吉川元春率领的毛利军本队二千人在严岛东北岸的鼓之浦登陆，上岸之后，毛利军以吉川元春作为先锋，登上了陶军本阵后方的尾之丘。与此同时，小早川隆景率领的小早川水军、能岛、来岛村上水军则按原定计划迂回到了严岛西北部的海上，趁着夜色的掩护装作是从北九州前来支援陶军的水军，准备在击溃陶氏水军之后，率领一千五百人的小早川军趁机在岸上登陆。
十月一日拂晓，毛利军对严岛的陶军发起总攻，毛利元就一声令下，伴随着太鼓声以及喊杀声，毛利军本队以及小早川队、宫野城的守军都对陶军发起了奇袭。陶军因为并没有在严岛长期作战的打算，因此两万人密集地驻扎在了严岛东北部的狭小的土地上，在遭到毛利军的奇袭之后，虽然有作反击，但是总势仍然是全军崩溃，朝着西方败走。然而，此时可以依赖的陶氏水军也遭到了小早川军的袭击败走，陶军果然成了严岛上的瓮中之鳖，无法逃脱。陶晴贤战败之后，在严岛西岸的大江浦与南岸的青海苔浦之间的山里躲藏，最终自杀。
严岛合战中，主要的制胜原因还是水军之间的战争，而陶晴贤的水军之所以会迅速战败，主要是因为他的自大以及对水军众的认识不足导致的。在开始交战以后，屋代岛水军众中的许多与来岛、能岛有着密切关系的水军都临阵倒戈，加入了毛利军，使得陶氏水军迅速战败，陆军成为严岛上的孤军，丧失了先撤退日后东山再起的可能，也导致陶晴贤在绝望中自尽。
小早川隆景
在击败陶氏的主力军以后，趁着大内义长与陶氏、杉氏、内藤氏三位重臣持续不断的内斗，弘治三年四月，在花费了约一年半的时间，毛利元就最终消灭了大内氏，占领了周防、长门二国，随后又侵攻石见国，从一介国人领主成为雄踞周防、长门、石见、安艺、备后五国的大名。